Russia is basking in arguably its biggest scientific breakthrough since the Soviet era https://t.co/1YfShoPfde
— Bloomberg (@business) February 6, 2021
Эта изменчивость сравнима с другими вирусами – агентами ОРВИ. Что там у нас с вакциной от гриппа, который, как известо, жутко часто мутирует? Ах, да, вакцина эффективна... от 20 до 60% (данные CDC), в зависимости от того, как правильно угадали с доминирующим штаммом...
Новые виды вакцин: РНК и аденовекторные
Все, что было сказано выше, касается так называемых классических вакцин, т.е. тех, которые сделаны из возбудителя или его частичек, вызывающих иммунный ответ вакцинируемого. Для КОВИД это касается вакцины от Sanofi, которая, может быть, будет доступна к концу 2021 года, вакцины института Чумакова (просто инактивированный вирус), и вакцины от Вектора (иммуногенные кусочки белков вируса).
А что же с двумя другими, вакциной на основе аденовируса и РНК-вакциной? Да, тут как раз начинаются проблемы. Это два совершенно новый принципа вакцинирования, которые ни разу не были опробованы на людях в больших количествах (не надо верить обману, написанному на сайте вакцины Спутник). Важно ли это? Думаю, да. Давайте постараемся разобраться, в чем же эта важность.
Итак, собственно имеется две возможных проблемы (могут быть и по отдельности, и вместе)
1. Вакцина не работает. Обидно, досадно, но, ладно. См. выше про перспективы того, будет ли работать вакцина против COVID-19
2. Вакцина сама по себе вызывает серьезные побочные эффекты. На них можно положить или нет в зависимости от тяжести предотвращаемого заболевания. Например, если у человека в 80 лет она предотвратит смерть от COVID-19, но вызовет поперечный миелит, наверное нужно выбирать меньшее зло.
Аденовирусные вакцины
Итак, разберемся в т.н. аденовирусных вакцинах. Позвольте мне обойтись без ссылок на каждое утверждение, особо интересующимся я смогу их предоставить.
Какой-же принцип действия этой вакцины? Во всех использовавшихся до этог вакцинах принцип был простой: вводим возбудитель (ослабленный живой, убитый, субъединичный и пр.), иммунная система реагирует на это и вырабатывает защитный иммунитет. При этом все введенное уничтожается. В итоге, после вакцинации в организме остается выработанная защита, а самого грозного возбудителя там как бы и не было.
А в аденовирусных вакцинах? Казалось бы то же самое. Но это только кажется. Мы вводим в организм человека живой вирус, способный (на чем и основан принцип аденовирусной вакцины) заражать наши клетки. Да, он дефектный и не способен воспроизводиться. Но вводя вирус, мы заражаем наши собственные клетки, заставляя их производить, в данном случае, белок коронавируса, который уже иммунизирует наш организм.
А что же происходит с клетками, зараженными этим самым дефектным аденовирусом, содержащим гены коронавируса? У меня для вас плохая новость, они все умирают.
Неважно как, либо лопаясь от перепроизводства вирусных белков, либо, выставляя на поверхность вирусный бело под действием своих собственных клеток-убийц (Т-киллеров), факт остается фактом: для того, чтобы иммунизировать организм, клетка должна погибнуть.
«Ну, подумаешь», - скажете вы, - «потеряю я десяток-другой клеток, в любом случае у меня в день миллионы умирают абсолютно естественным образом!»
Да, отсюда прямой вопрос: «А сколько же там вирусов, в этой вакцине?»
Да запросто: 100 миллиардов в первой и еще столько же во второй дозе! 100 миллиардов, Карл! Мило, сколько же своих собственных клеток можно уничтожить двумястами миллиардов вирусов? Не будем преувеличивать, не двести миллиардов, конечно, но все же...
Какие клетки инфицируются? Рецепторы
Да, кстати, своевременный вопрос, а известно ли какие именно клетки явлются мишенью для аденовируса? Да, конечно. Огромное количество работ по этому поводу!
Вот, например!
Bergelson JM, Cunningham JA, Droguett G, Kurt-Jones EA, Krithivas A, Hong JS, Horwitz MS, Crowell RL, Finberg RW (Feb 1997). "Isolation of a common receptor for Coxsackie B viruses and adenoviruses 2 and 5". Science. 275 (5304): 1320–3.
Да даже в википедии написано!
Рецептор называется CAR (к нему же и некоторые энтеровирусы прикрепляются) и находится он... Ну, правильно, конечно же там, где в норме и возникает аденовирусная инфекция, на эпителиальных клетках. Да. Но там его вакцина с аденовирусом, введенная внутримышечно не достанет. А еще он есть... На кардиомиоцитах, и на нейронах, и на глие...
Вы уже начали беспокоиться? Если нет, то вспомните, что ни нейроны, ни кардиомиоциты у нас в организме не восстанавливаются, сколько дано природой, со столькими и будете жить. То есть, если вы вводите внутримышечно (что практически идентично внутривенному) 100 миллиардов вирусов, сколько при этом вы инфицируете своих кардиомиоцитов? А сколько нейронов?
Вот еще одна статейка : Marsman RF, et al. (Feb 2014). "Coxsackie and adenovirus receptor is a modifier of cardiac conduction and arrhythmia vulnerability in the setting of myocardial ischemia". Journal of the American College of Cardiology. 63 (6): 549–59. doi:10.1016/j.jacc.2013.10.062. PMC 3926969. PMID 24291282.
Тут оказывается, что чем меньше в сердце таких рецепторов, тем чаще возникает у людей аритмии... И что же случится с человеком, у которого избирательно уничтожим кардиомиоциты с этими рецепторами? Ответите сами, но имейте в виду, что это просто гипотеза. Не подкрепленная никами результатами.
И еще: Энтеровирусы и аденовирусы часто находят в кардиомиоцитах у людей с дилятационной и идиопатической кардиомиопатиями (Bowles NE et al. Detection of Coxsackie-B-virus-specific RNA sequences in myocardial biopsy samples from patients with myocarditis and dilated cardiomyopathy". Lancet. 1 (8490): May 1986 1120–3 ; Pauschinger et al. "Detection of adenoviral genome in the myocardium of adult patients with idiopathic left ventricular dysfunction" Circulation. 99 (10): 1348–54.)
Нейроны
Вот вам сразу:
Patzke C et al. (Feb 2010). "The coxsackievirus-adenovirus receptor reveals complex homophilic and heterophilic interactions on neural cells". The Journal of Neuroscience. 30 (8): 2897–910.
Это в плане где же находятся клетки, потенциально являющиеся мишенью для ста миллиардов вирусов, вводимых в виде вакцины. Для ленящихся читать, в двух словах: практически везде. В огромных количествах в развивающемся мозгу.
Ну, скажете мне, если бы мозг страдал при вакцинации, то было бы сразу видно! Сразу пока не видно. Посмотрим, не приведет ли то, что вакцинируя мы подбили пару миллионов нейронов в черной субстанции, к паркинсонизму к 40 годам... посмотрим.
Насчет «сразу не видно поражения нервной системы»
Да вы же слышали, что испытание аденовирусной вакцины Астра Зенеки было приостановлено? Да, да, из-за возможных побочных эффектов! И какой же это возможный побочный эффект из-за котрого приостановили испытание вакцины? И тут
Ах, какое совпадение! Поперечный миелит, воспаление спинного мозга! Конечно же, поспешила заверить Астра Зенека, совершенно не связанное с вакцинацией.
Да, вот еще одна вакцина аденовирусная, тоже гигант индустрии, Джонсон и Джонсон. И тоже, испытания приостановлены из-за возможного серьезного побочного эффекта. Из-за какого, спросите Вы?
Аппендицит? Понос? Нет, друзья мои, поперечный миелит. Все совпадения, уверяют в компании, чистая случайность.
Нормальный аденовирус
Ставьте Чумаковскую вакцину, конечно! Она, a priopri безопасна. Выращена она не на куриных эмбрионах, а на клеточной культуре (скорее всего, человеческой, хотя данные пока недоступны), поэтому реакции на нее у вас не будет.
Гарантии на защиту после вакцинации Вам никто не даст, поэтому продолжайте защищаться, но без фанатизма (маски в людных местах, часто мыть руки, иметь антисептик).
Скорее всего, вакцина будет действовать как и при гриппе, т.е. предотвратит с 30-50% вероятностью заболевание, а если заболевание возникнет, то протекать будет легче. Внимание, это просто мой прогноз, а не подтвержденные данные по эфективности в плане защиты
Ответ от shvarz
22 января 2021, 16:38:09 UTC
"Это, мягко говоря, паникерство. Для начала стоит указать на то, что хотя нет утвержденных вакцин на аденовирусах, но испытания на людях на этой платформе делают уже очень давно, лет 15-20. И сотни тысяч людей (цифра от балды, я не хочу сейчас даже пытаться оценить масштаб) были вакцинированы аденовирусными вакцинами еще до коронавируса. Это не что-то радикально новое, опыт очень большой, просто не было повода довести до ума. Существуют также вакцины основанные на других нереплицирующихся вирусах.
Когда вводят вакцину внутримышечно, то ее не разносит кровью по всему организму. Заражаются в первую очередь те клетки, что были в месте инъекции. Это смотрели на животных, когда можно доставить вирусом не вакцину, а например ген флуоресцентного маркера, и потом мелко пошинковать всю тушку и посмотреть где он появился. Или посмотреть на присутствие доставленного гена напрямую (ПЦРом или блотом). И результат - преимущественно в месте инъекции, а также в клетках крови которым повезло там оказаться. Через довольно короткое время они оказываются также в исходящих лимфоузлах для этой мышцы, а еще через какое-то время в селезенке и печени. В общем, я бы особо не парился.
Кстати, то же самое можно сказать и про РНКовые вакцины - там результат будет практически такой же."
Согласен, не без доли паникерства. Только
1. основная масса аденовекторов были исследованы не в плане вакцинирования, а в плане генетической терапии для переноса недостающих генов (типа инсулина для лечения диабета). Вводимый ген человеческий и не вызывает никакого иммунного ответа и разрушения клеток
2. Все кандидаты вакцин (ВИЧ, малярия и пр.) провалились с жутким треском. По разным причинам, но и побочные эффекты там были.
3. Рассеянное "выпиливание" клеток нереплицирующимся вирусом, конечно же, не даст сразу никаких смертельных заболеваний. Но вот если (ЕСЛИ) вдруг окажется что вы потеряли вследствие вакцинации(й) 5% кардиомиоцитов (а еще и тех, что несут на себе CAR), то вы точно уверены, что у вас не разовьется к 50 годам дилятационной кардиомиопатии? Или аритмия раньше срока возникнет?
Marsman RF, et al. (Feb 2014). "Coxsackie and adenovirus receptor is a modifier of cardiac conduction and arrhythmia vulnerability in the setting of myocardial ischemia". Journal of the American College of Cardiology. 63 (6): 549–59. doi:10.1016/j.jacc.2013.10.062. PMC 3926969. PMID 24291282.
Bowles NE et al. Detection of Coxsackie-B-virus-specific RNA sequences in myocardial biopsy samples from patients with myocarditis and dilated cardiomyopathy". Lancet. 1 (8490): May 1986 1120–3 ;
Pauschinger et al. "Detection of adenoviral genome in the myocardium of adult patients with idiopathic left ventricular dysfunction" Circulation. 99 (10): 1348–54.)
4. "просто не было повода довести до ума" - это мило, конечно, но доведение до ума сейчас состоит в том, что проводят бесплатное КИ на миллионах...
5 "Когда вводят вакцину внутримышечно, то ее не разносит кровью по всему организму..." и далее
Можно, пожалуйста, ссылку?
PS: Bowles и Pauschinger : просто чтобы показать, что аденовирусы великолепно прицепляются к кардиомиоцитам, скорее всего через CAR, даже в отсутствии видимой виремии
5 "Когда вводят вакцину внутримышечно, то ее не разносит кровью по всему организму..." и далее
Можно, пожалуйста, ссылку?
Вот я как раз тоже ему задал именно по этому поводу уточняющий вопрос: откуда мы знаем, что в окрестности той "точки", куда укололи, найдется достаточное число клеток, к которым аденовирус сможет прицепиться? Если же речь про ссылку на сам коммент, то я выше привел, вот еще раз - ссылка. Можете, в принципе, просто продублировать свой ответ прямо там, в надежде на более содержательный ответ от оппонента.
a_rodionova
24 января 2021, 20:51:43 UTC
шварц вас обманул. У аденовирусов нет тропности к миоцитам (мышечным клеткам), поэтому они попадают в кровеносное русло, как обычное лекарство, и вот именно разносятся по организму.
" В организме человека первичная репродукция аденовирусов происходит в эпителиальных клетках слизистой оболочки дыхательных путей и кишечника, в конъюнктиве глаза и в лимфоидной ткани (миндалины, мезентериальные лимфатические узлы). При циркуляции в крови аденовирусы поражают эндотелий сосудов. Это приводит к экссудативному воспалению слизистых оболочек, к образованию фибринозных пленок и некрозу. Аденовирусы могут проникать через плаценту, вызывая внутриутробные заболевания, аномалии развития плода, смертельные пневмонии новорожденных."
(Семейство аденовирусов (Adenoviridae) - Медицинский портал EUROLAB )
Задайте шварцу ещё такой вопрос: все вакцины, состоящие из живых вирусов применяются местно. Например, гриппозную живую вакцину капают в нос. За кого бы посчитали того, кто колол бы её в/м? Почему живые аденовирусы вводят в/м, а не интероназально, чтобы они заразили клетки слизистой оболочки или перорально (чтобы они попали в кишечник) согласно их тропности? Это же полный абсурд.
Второе. Некоторые ДНК вакцины созданы для ветеринарии. Применяются в/м. Т.к. ДНК не имеет тропности, то она не разносится кровью, а действительно попадает в миоциты, где её гены, включая трансгены, экспрессируются, поэтому источником антигенов или гормонов (например, роста для скотины) становятся миоциты. То же самое относится к РНК, не имеющей тропности. Кстати, есть РНК, которые амплифицируются, т.е. их количество увеличивается, как в ПЦР.
Шварц "перепутал" векторный препарат и нуклеокислотный.
Надо напомнить, что скелетные мышцы и кардиомиоциты отличаются друг от друга. И на скелетных мышцах, в отличие от кардиомиоцитов, мало рецепторов к аденовирусам. Удивительно, но до 2005 года никому не приходило в голову изучить, а имеются ли на скететных мышцах рецепторы к аденовирусу, который до этого уже много как лет использовался для разработки ген.терапии и вакцин. Вот DOI: 10.1016/j.nmd.2005.05.007
В итоге, есть, но немножко и на нервно-мышечных соединениях...
Зарубежная пресса продолжает рваться с жалобными всхлипами на тему российской вакцины, над которой раньше принято было потешаться, но суровая реальность быстро привела всех в чувство, в сжатые сроки прогнав через 5 стадий принятия неизбежного. И вот уже агентство Блумберг пишет, что российский препарат является фаворитом в борьбе с пандемией.
Дорогие друзья, мы уже как-то писали, ещё до Блумберга, что способность быстро и самостоятельно создать подобный препарат ставит Россию в очень выгодное положение, как в фармацевтике, так и в международной торговле. Не справься наши учёные с задачей, страна присоединилась бы к клубу успешных государств, которые уже назаказывали себе по два миллиарда доз, а теперь сидят и ждут, пока американские фармацевтические гиганты им шприцом по губам водят, мол, погодите, нам нужно пересмотреть производственный процесс.
И успешные государства могут только гундеть и терпеливо ждать своей очереди. И надеяться, что они не слишком аллергики.