Вакцины и вакцинирования - только медико-биологические аспекты

Fakir> Я подозреваю, что вы что-то спутали. Напр., с претензиями к быстрому началу 3-й фазы, к регистрации до её окончания и т.п.

А чего к своим те же претензии не предъявляли? У кого-то 3-я фаза уже закончилась?

Fakir> К векторным вакцинам (включая Спутник и АстраЦенеку) применимы опасения об "избыточной" новизне, требующей особенно строгой проверки и внимательного отношения - как, впрочем, и к Пфицеру, там тоже новационность знатная.

учтите, что векторные вакцины как раз против коронавируса до сего дня были мало испытаны даже на животных (нужны трансгенные мыши):

 

А вот тут просто высший пилотаж. И за враньё не притянешь, и всей правды не услышишь.

Ничего, что векторные вакцины испытывались даже на людях? В рамках разработки вакцин против Эболы (2-я фаза, емнис) и MERS. А что мы в этом плане знаем о предыстории мРНК/мДНК вакцин? Я только про прототип мДНК-вакцины для лошадей (?) слышал.

Fakir> ВОЗМОЖНО, он ошибается. Но вопрос о потенциально возможных побочках, причём побочках отдалённых (и именно в силу этого неочевидных и труднообнаружимых при коротких испытаниях) настолько важен, что даже сугубо гипотетический механизм подобных побочек стоит внимания.
Fakir> COVID-19: доверимся аденовирусу? Векторная вакцина с точки зрения инфекциониста: olegusss1 — ЖЖ
Fakir> (там и еще есть вменяемое обсуждение в комментариях)

Еще из комментариев (авторы разные, авторства не привожу из лени).

2. Все кандидаты вакцин (ВИЧ, малярия и пр.) провалились с жутким треском. По разным причинам, но и побочные эффекты там были.
3. Рассеянное "выпиливание" клеток нереплицирующимся вирусом, конечно же, не даст сразу никаких смертельных заболеваний. Но вот если (ЕСЛИ) вдруг окажется что вы потеряли вследствие вакцинации(й) 5% кардиомиоцитов (а еще и тех, что несут на себе CAR), то вы точно уверены, что у вас не разовьется к 50 годам дилятационной кардиомиопатии? Или аритмия раньше срока возникнет?

Marsman RF, et al. (Feb 2014). "Coxsackie and adenovirus receptor is a modifier of cardiac conduction and arrhythmia vulnerability in the setting of myocardial ischemia". Journal of the American College of Cardiology. 63 (6): 549–59. doi:10.1016/j.jacc.2013.10.062. PMC 3926969. PMID 24291282.

Bowles NE et al. Detection of Coxsackie-B-virus-specific RNA sequences in myocardial biopsy samples from patients with myocarditis and dilated cardiomyopathy". Lancet. 1 (8490): May 1986 1120–3 ;

Pauschinger et al. "Detection of adenoviral genome in the myocardium of adult patients with idiopathic left ventricular dysfunction" Circulation. 99 (10): 1348–54.)

 

У аденовирусов нет тропности к миоцитам (мышечным клеткам), поэтому они попадают в кровеносное русло, как обычное лекарство, и вот именно разносятся по организму.
" В организме человека первичная репродукция аденовирусов происходит в эпителиальных клетках слизистой оболочки дыхательных путей и кишечника, в конъюнктиве глаза и в лимфоидной ткани (миндалины, мезентериальные лимфатические узлы). При циркуляции в крови аденовирусы поражают эндотелий сосудов. Это приводит к экссудативному воспалению слизистых оболочек, к образованию фибринозных пленок и некрозу. Аденовирусы могут проникать через плаценту, вызывая внутриутробные заболевания, аномалии развития плода, смертельные пневмонии новорожденных."
(Семейство аденовирусов (Adenoviridae) - Медицинский портал EUROLAB )

 

Исходя из этого вроде как следует ожидать, что вакцинные вектор-вирусы поразят скорее клетки слизистой, а их дофига и восполняются, и риска особого нету. Разве что при каких-то особых заболеваниях.

Надо напомнить, что скелетные мышцы и кардиомиоциты отличаются друг от друга. И на скелетных мышцах, в отличие от кардиомиоцитов, мало рецепторов к аденовирусам. Удивительно, но до 2005 года никому не приходило в голову изучить, а имеются ли на скететных мышцах рецепторы к аденовирусу, который до этого уже много как лет использовался для разработки ген.терапии и вакцин. Вот DOI: 10.1016/j.nmd.2005.05.007
В итоге, есть, но немножко и на нервно-мышечных соединениях...

 

3 вот попалась диссертация, как раз "от и до" об аденовирусной инфекции. Советую ознакомится на досуге:

gye0OZwYWS.pdf

я дала вам ссылку на текст диссертации, чтобы вы получили понятие об аденовирусе, в т.ч. о его тропности.

 

У человека CAR-рецепторы есть и у клеток крови, например, эритроцитов и тромбоцитов. Связывание Ad5 с эритроцитами — одна из проблем доставки препаратов на основе Ad5 к месту применения.

 

(то есть как бы успокаивает)

всегда казалось, что при стандартном ("воздушно-капельном") заражении аденовирусом никакой виремии быть не должно. Именно это Вы и утверждаете в Вашей статье.

Тем не менее, попадаются статьи наподобие ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ: СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ / 2-й номер / 2007 год - Журнал «Здравоохранение Чувашии» , где авторы настаивают. Мол, при самом обычном аденовирусном ОРЗ, якобы, развивается виремия. Впрочем, тезис в статье сформулирован довольно хитро, трактовать можно по-разному. В статье поминают разных возбудителей ОРЗ, тезис о виремии может и не относиться к аденовирусу. Найденный мной пример не совсем удачен. Однако, похожих статей нагугливается изрядно.

 

Тоже в общем хорошие новости (в контексте). Хотя действительно авторы тех работ могут и ошибаться.

2) аденовирусная платформа тестировалась и ранее. Описанные вами побочки всплыли бы. Вы же почему-то приводите только тестирование самого спутника, будто он в чистом поле возник, а не базируется на 25, кажется, годах исследований.

 

Это ИМХО не аргумент; ранее эти платформы испытывались, но НЯП широко не применялись. Т.е. испытуемых было мало, вряд ли их отслеживали более года после окончания испытаний - побочка могла либо не возникнуть вовсе (если, условно, она возникает в 1 случае из 100 или у людей, уже имеющих какие-то заболевания, такие люди просто не попали бы в испытания), либо возникла после того, как наблюдения в ходе испытаний завершились.
В общем запросто могли не увидеть.

Как человека, который тоже способен найти на пабмеде статью, подтверждающую любую, сколь угодно странную теорию, меня интересуют два вопроса про раздел "Нормальный аденовирус", который вы подозрительно быстро свели от фактов к "ужас-ужас умирают дети".

1. Почему вы категорично утверждаете, что вирус не попадает в кровь, тогда как это совершенно обычное дело? Вот исследование — Human adenovirus in nasopharyngeal and blood samples from children with and without respiratory tract infections — у 16.4% поступивших (то есть заболевших буквально только что) обнаружен AdV в плазме крови.

2. Почему вы обходите стороной тот факт, что при пересадке костного мозга пациент принимает иммуносупрессоры, из-за чего ему опасен просто любой вирус, не только AdV. Вот, к примеру, исследование про цитомегаловирус — Cytomegalovirus (CMV) Cell-Mediated Immunity and CMV Infection After Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: The REACT Study - PubMed. По смертности CMV ничем не отличается от AdV — те же 35%.

 

В целом последние уменьшают основания для беспокойства. Но еще далеко не обнуляют.

Fakir>> Я подозреваю, что вы что-то спутали. Напр., с претензиями к быстрому началу 3-й фазы, к регистрации до её окончания и т.п.
imaex> А чего к своим те же претензии не предъявляли? У кого-то 3-я фаза уже закончилась?

А они разве свои регистрировали до окончания 3-й фазы? Начинали прививать до окончания 3-й фазы?

Fakir> А они разве свои регистрировали до окончания 3-й фазы? Начинали прививать до окончания 3-й фазы?

3-я фаза не завершена ни для одной вакцины. Ближайшая к финалу - Модерна, емнис. К концу текущего года.

imaex> Да оно поиском по ютубу должно нормально искаться, я специально не стал засорять.
imaex> Ландо, чего уж там:
Спасибо. Больше поп, чем науч, но систематизированно, а это приятно, познавательно.
На ютубе я искать не могу - мне требует согласиться с его политикой, а я несогласен
Не подкинешь линки на 2 и 3? Больше даже 3 интересна, с вакцинами в целом более-менее очевидно, что он расскажет.

Bredonosec> Не подкинешь линки на 2 и 3? Больше даже 3 интересна, с вакцинами в целом более-менее очевидно, что он расскажет.

Не, не подкину болле, чем это Лекция В.А. Дубынина "Вирусы и вакцинация" - Центр "Архэ"

Лекции платные, как и ожидалось. Что и как - я не в курсе совершенно. Сомневаюсь, что они когда-нибудь в свободном доступе появятся.

imaex> Лекции платные, как и ожидалось. Что и как - я не в курсе совершенно. Сомневаюсь, что они когда-нибудь в свободном доступе появятся.
понятно, жаль. Хотя, в принципе, понятно, человек хочет кушать. Ну чтож, спасибо и на том.

imaex> 3-я фаза не завершена ни для одной вакцины. Ближайшая к финалу - Модерна, емнис. К концу текущего года.

Виноват, опечатка, имел в виду 2-ю.

И за это надо бы пороть всех без исключения - ну как можно вакцинировать миллионы до окончания 3-й? У нас что - трупы на улицах валяются, чтобы так рисковать?
Хорошо еще, что пока - пока! - проносит. Ну, почти. Но что может вылезти через год-три-пять?

imaex> Ничего, что векторные вакцины испытывались даже на людях? В рамках разработки вакцин против Эболы (2-я фаза, емнис) и MERS.

Ну так и сколько там тех испытаний, какие размеры групп? Много если десятки людей. Относительно редкие побочки могли просто не проявиться, а отложенные (скажем, 3-5 лет) могли просто не отследить.

imaex> А что мы в этом плане знаем о предыстории мРНК/мДНК вакцин? Я только про прототип мДНК-вакцины для лошадей (?) слышал.

Вот в том и проблема - к ним тоже дохренища вопросов.

Вакцины на основе РНК и ДНК безопасны и просты в разработке: для их производства необходимо создавать только генетический материал, а не вирус. Но доказательная медицина пока их не признала: ни одна лицензированная вакцина не использует эту технологию.

 

Только пока не очень понятно, какие могут быть (если вообще могут, хотя бы гипотетически) ДОЛГОВРЕМЕННЫЕ, ОТЛОЖЕННЫЕ последствия - которые не выявятся за первые месяцы.
Текущие, проявляющиеся сразу побочки на таких выборках - когда колят миллионы, это УЖЕ реальность - сразу и проявятся. Тут перекреститься, зажмуриться, вколоть - и по крайней мере сразу всё станет понятно. Получать ордена или стреляться

Так-то одной из проблем РНК-вакцин может быть нестабильность.

точный состав испытываемой и массовой вакцин отличается во многом и в частности в степени целостности фрагментов мРНК. В образцах для клинических испытаний от 69 % до 81 % цепочек представляли собой целую матрицу, по которой белок может быть синтезирован от начала до конца. С другой стороны, данные о партиях, произведенных на новых производственных линиях, показали более низкие проценты неповреждённых мРНК, в среднем 59 %. Тем не менее, количество неповреждённых мРНК-цепочек достаточно для формирования устойчивого иммунитета. Опасения вызывают разрушенные мРНК, которые более не способны на синтез белка и их непредсказуемый характер последствий от попадания в живой организм.

 

На первый взгляд, это может приводить в худшем случае к снижению защитной эффективности, если более короткие цепочки не выработают иммунитет. Что неприятно, но не самое худшее - ну даже будет эффективность не заявленные 96%, а 80%, да пусть даже 70%, в принципе пандемию и с этим задавить можно. Другой вопрос, что если "массовая" вакцина отличается от "испытательной" (в т.ч. для 3-й фазы), то с учётом всех других проблем настоящая эффективность станет известна нескоро, если вообще станет. Но это не самая неприятная проблема, в конце-то концов.

С другой стороны, есть опасения, что эти мРНК мало того что недостаточно соответствуют "проектным" - но и мутируют, то есть как бы демонстрируют склонность к химической нестабильности (откуда и требования хранить при -70) - а т.к. речь о носителе наследственной информации, то это и есть по сути ничто иное как мутации.
То есть повреждённые мРНК кодируют уже не задуманные запчасти от ковида, а... да хрен его знает что. Как повезёт. Может станут нечитаемыми, может случайным образом получатся "осмысленные" фрагменты. Казалось бы - ну и что? А я не знаю, что. Может, и ничего. Вот вообще ничего серьёзного даже и не может произойти. Может и так, если нам повезёт. А может, возможна неведомая гадость. Не знаю, не видел мнений, а моей (не)компетенции не хватает даже для гипотетических опасений.
Вот разве что можно предложить гипотезу ad hoc, что иногда по случайности "мутировавшая" РНК может привести к выработке иммунитета на нечто, совпадающее с собственным белком организма - т.е. развитию аутоиммунного заболевания (доктор Хаус оживлённо потирает руки).
Но это тоже еще не самое худшее, просто потому, что по построению 1) должно быть редким 2) должно проявиться достаточно быстро - недели-месяцы после прививки. Т.е. в принципе это побочка, которая должна нормально выявляться в течении 3-й фазы, а дальше уже можно смотреть, можно ли с ней мириться или нет.

Возможны ли неочевидные отложенные побочки?? Вопрос на миллион
Вроде пока даже гипотетические механизмы не предложены. Что слегка успокаивает, но так...

Но вполне возможно, может случиться какая-то еще пакость. Может кто-то даже уже и сказал, чего именно МОЖНО опасаться, какие неочевидные риски мыслимы.

Fakir> И за это надо бы пороть всех без исключения - ну как можно вакцинировать миллионы до окончания 3-й? У нас что - трупы на улицах валяются, чтобы так рисковать?

США - пол миллона погибших, в России - 80 тыс. Трупы в подсобки и в машины на улице складывали.
Вот не готово современное общество терпеть такое количество смертей. Для сравнения США во Вторую мировую меньше потеряло (400 тыс всего).

timochka> США - пол миллона погибших, в России - 80 тыс. Трупы в подсобки и в машины на улице складывали.

Пока можно было бы и локдаунами обойтись. ИМХО это было бы разумнее, чем скоропалительно играть с вакцинами с риском получить невесть что в будущем. И ладно бы дождаться вакцины "испытанного" типа, там, с убитым вирусом...
Впрочем, с точки зрения административной логики это понятно - проблемы и от вируса, и от локдауна они вотпрямща, а от вакцины - то ли будет, то ли нет, скорее нет, и в любом случае "не при нас", уже у других голова болеть будет.

Fakir> Пока можно было бы и локдаунами обойтись. ИМХО это было бы разумнее, чем скоропалительно играть с вакцинами с риском получить невесть что в будущем. И ладно бы дождаться вакцины "испытанного" типа, там, с убитым вирусом...

И на это современное общество несогласно. Политика - это искусство возможного.
Кстати, еще неизвестно сколько людей из "дополнительной" смертности умерло от ковида, а сколько от последствий локдауна.

Fakir> Пока можно было бы и локдаунами обойтись. ИМХО это было бы разумнее, чем скоропалительно играть с вакцинами с риском получить невесть что в будущем. И ладно бы дождаться вакцины "испытанного" типа, там, с убитым вирусом...

Вообще говоря, векторная технология на аденовирусах уже достаточно давнюю историю испытаний на людях имеет. Массовое вакцинирование такими вакцинами может и первое, но саму технологию в рамках всевозможных генных терапий давно уже вовсю крутят и на людях испытывают. Ну и для военных вакцины по этой технологии втихую делали. Вот м-РНК действительно совсем новая технология. И там хрен знает какие сюрпризы выловят.

U235> Вообще говоря, векторная технология на аденовирусах уже достаточно давнюю историю испытаний на людях имеет.

"Давняя история" != "обширная и детальная статистика". Наверняка просто по построению тех испытаний среди привитых вообще не было представителей многих возрастных когорт, людей с хроническими заболеваниями и т.п.

U235> но саму технологию в рамках всевозможных генных терапий давно уже вовсю крутят и на людях испытывают.

Угу, и как раз в рамках генной терапии уже ловили такое, что к ночи лучше не вспоминать.

timochka> И на это современное общество несогласно. Политика - это искусство возможного.

Я же говорю - административная логика прозрачна. Но как бы нам не огрести...

Fakir> "Давняя история" != "обширная и детальная статистика".

Если ты боишься именно за отдаленные последствия, то важна именно давняя история, чтоб на длительном периоде нехорошие последствия проявились. И такая база данных уже есть. Не миллионы, но тысяча-другая пациентов получивших различную генную терапию аденовирусными векторами с изрядным сроком "выдержки" наберется.

Fakir> Угу, и как раз в рамках генной терапии уже ловили такое

Именно аденовирусной, или с использованием технологий встраивания в основной геном?

U235> Если ты боишься именно за отдаленные последствия, то важна именно давняя история, чтоб на длительном периоде нехорошие последствия проявились. И такая база данных уже есть. Не миллионы, но тысяча-другая пациентов получивших различную генную терапию аденовирусными векторами с изрядным сроком "выдержки" наберется.

Ну вот сколько раз повторить, а?

Наверняка просто по построению тех испытаний среди привитых вообще не было представителей многих возрастных когорт, людей с хроническими заболеваниями и т.п.

 

Наверняка там не было 60+ (70+ уж точно), людей с хроническими заболеваниями (каковых множество), наверняка было очень мало женщин, заведомо не было беременных или тех, кто будет беременеть в недалёком будущем, почти наверняка не было людей с хроническими заболеваниями и т.д. и т.п.
Отдалённая побочка может проявляться не только лишь у всех. Если она у 1 из 100 (что весьма серьёзно при массовой вакцинации) - на имевшихся группах может просто не возникнуть. И даже если у 1 из 20 - на таких группах тоже есть ненулевая вероятность её пропустить!
А самое главное: если она вылазить через 3-5-10 лет, и не у всех, даже не у половины - её могли просто не заметить, и даже заметив - НЕ СВЯЗАТЬ с вакцинацией.
Ну кто будет вакцинированных так долго отслеживать?

Fakir>> Угу, и как раз в рамках генной терапии уже ловили такое
U235> Именно аденовирусной, или с использованием технологий встраивания в основной геном?

Именно аденовирусный вектор использовался.
Предполагалось ли дальнейшее встраивание в геном, получилось ли - я не в курсе.

Вроде считается, что слишком масштабный иммунный ответ случился именно на сам вектор (цитокиновый шторм), но фиг его знает. В любом случае прецеденты неприятные.

Fakir> А самое главное: если она вылазить через 3-5-10 лет, и не у всех, даже не у половины - её могли просто не заметить, и даже заметив - НЕ СВЯЗАТЬ с вакцинацией.
Хмм... А чего не через 50-70 лет? Думаю господь побочка от вакцинации к этому времени по любому приберет большинство...
Я понимаю, что какие-то побочные последствия могут быть, и даже будут скорее всего, но ПМСМ в условиях пандемии на некоторые стоит смотреть чуть отстраненнее, что ли... Когда раненому с болевым шоком колют промедол, о том что это как минимум неполезно, никто не вспоминает.

DustyFox> Хмм... А чего не через 50-70 лет?

Потому что при текущих средних продолжительностях жизни это не будет иметь значения.
Всегда ваш кэп.

(ну если только не повлияют на наследственность - для чего предпосылок ВРОДЕ БЫ не просматривается; хотя на неё столько всего влияет, что эффект вакцинирования должен оказаться экстраординарно мощным, чтобы это стало серьёзной проблемой)

DustyFox> Я понимаю, что какие-то побочные последствия могут быть, и даже будут скорее всего

Будут наверняка "быстрые" и не особо страшные (ну, скорее всего).
Неприятнее всего ИМХО именно отдалённые (если и будут). Про те, что сразу - хотя бы сразу определённость, и в крайнем случае можно вовремя остановиться. Хотя бы треть не задеть.
И они страшны именно возможной массовостью и непредсказуемостью.

DustyFox> но ПМСМ в условиях пандемии на некоторые стоит смотреть чуть отстраненнее, что ли...

Так о том и речь, что вроде как еще не дошли до такой стадии, что "любой ценой, наплевав на любые возможные побочки" - "труби, Гавриил, труби, хуже уже не будет!".
Причём может ведь и пронести. Один-то раз. Даже два раза (с двумя принципиально разными и совершенно новыми вакцинами). И это может настроить на неправильный лад в отношении медпрепаратов - "не нуачо, в тот раз ничего не случилось, чо вы ваще, перестраховщики? У нас избиратель требует, хочет на дискотеки по ночам и в Турцию на пляж!!! Подите вы со своими опасениями...!".
Ведь с лекарствами сколько раз проносило - а потом ба-бах, талидомид!