[image]

Вакцины и вакцинирования - только медико-биологические аспекты

Биология, экономика, логистика и т.п. вакцин
 
1 46 47 48 49 50 51 52

ttt

аксакал

ttt>> То есть имеется в виду смертность среди тех кто заболел коронавирусом
yacc> Лучше читай прямо что написано

То есть вместо того чтоб читать что тебе говорят, что написано черным по белому ты начинаешь что то изобретать? Твое дело.

yacc> Здесь речь о том, что после подхватывания ковида с одной дозой шансы умереть - высоки.

Значение больше имеет процент от привитых, а не тех кому ковид все таки "пробил вакцину". А он мал. Был бы он велик, умирало бы не 20-30 в день по 70 миллионной стране..

ttt> То есть правильный вывод -если даже пожилой привитый человек все таки заболеет коронавирусом его шансы погибнуть в разы меньше.
yacc> Именно так.
yacc> Но всего лишь в два раза

Интегрально пожилых погибает сейчас буквально единицы. Получается заболевают очень редко.
   89.089.0
Это сообщение редактировалось 11.07.2021 в 22:51

yacc

старожил
★★★

ttt> То есть вместо того чтоб читать что тебе говорят, что написано черным по белому ты начинаешь юлить? Ну мне то, я не твой воспитатель.
То есть читай что я процитировал "более низкую эффективность против смерти"

Напоминаю, что кроме эффективности как таковой - т.е. заражен/не заражен, есть еще эффективность против тяжелых случаев в случае заражения.
Так вот именно вторая в реале у пенсионеров - низкая.
   70.0.3538.6770.0.3538.67

yacc

старожил
★★★

ttt> Значение больше имеет процент от привитых, а не тех кому ковид все таки "пробил вакцину".
Так вот одна из ссылок и говорит что смертность не соответствует прогрессу вакцинации - т.е. даже привитые могут быть бессимптомниками которые переносят вирус непривитым.

ttt> Интегрально пожилых погибает сейчас буквально единицы. Получается заболевают очень редко.
Нет российских данных на это.
А вот все иностранные говорят что как умирают так и госпитализируются в подавляющем большинстве пенсионеры.
   70.0.3538.6770.0.3538.67
+
-
edit
 

Zenitchik

старожил

yacc> Здесь речь о том, что после подхватывания ковида с одной дозой шансы умереть - высоки.

А что в этом удивительного? Организм ослаблен вакциной, а тут ему ещё вирус сверху. Иммунитет - он не в момент укола появляется, а недели через две по крайней мере. А в процессе его выработки - организм особенно уязвим.
   91.0.4472.11491.0.4472.114
LT Bredonosec #11.07.2021 23:57  @Zenitchik#11.07.2021 23:03
+
-
edit
 
yacc>> Здесь речь о том, что после подхватывания ковида с одной дозой шансы умереть - высоки.
Zenitchik> А что в этом удивительного? Организм ослаблен вакциной, а тут ему ещё вирус сверху.
Ну, вообще-то, поначалу еще не ослаблен, просто иммунитет формируется за 14 дней. И заражения до этого срока вполне вероятны.
А что дима столь упорно гонит - так это уже вопрос к медикам...
   51.0.2704.10651.0.2704.106

U235

старожил
★★★★★

yacc> Здесь речь о том, что после подхватывания ковида с одной дозой шансы умереть - высоки.

Опять врешь:

Введение одной дозы российской вакцины против коронавируса «Спутник V» снижает смертность на 70–80% среди пациентов старше от 60 лет, следует из исследования Минздрава Аргентины. Аналогичные показатели зафиксированы и по вакцине британско-шведской компании AstraZeneca.
 

Даже одна доза снижает смертность сразу на 70%. Причем среди самой уязвимой группы населения.
   91.0.4472.12491.0.4472.124
+
-1 (+1/-2)
-
edit
 

yacc

старожил
★★★

yacc>> Здесь речь о том, что после подхватывания ковида с одной дозой шансы умереть - высоки.
U235> Опять врешь:
В отчете аргентинцев не сказано как именно получена эта цифра.
И какая смертность у тех, кто уже именно подхватил ковид.
   70.0.3538.6770.0.3538.67

U235

старожил
★★★★★

yacc> В отчете аргентинцев не сказано как именно получена эта цифра.

Вполне наглядно сказано: за счет уменьшения вероятности подхватить ковид и облегчения течения болезни у тех, кто на фоне прививки все же заболел, смертность от ковида снизилась на 70%. Или вы и аргентинским независимым исследователям теперь не доверяете?

Ну а тем, кто подхватил ковид непосредственно до или сразу после прививки, она, разумеется, особо не поможет. Это не лекарство. Антитела в значимых количествах появляются только через 2 недели после вакцинации. Тут прямо сейчас перед глазами наглядный пример: женщина с работы прилетела на самолете с проведенного в Москве отпуска, сразу по прилету пошла вакцинироваться, плюс сын ее тусовался с как потом оказалось больным ковидом другом. После прививки слегли всей семьей. Женщина грешила, что побочка такая, и вообще прививкой всю семью заразила (вот такие вот все сейчас "умные" стали благодаря интернету), а потом оказалось - натуральный ковид у всей семьи.
   91.0.4472.12491.0.4472.124
+
0 (+1/-1)
-
edit
 

yacc

старожил
★★★

U235> Вполне наглядно сказано: за счет уменьшения вероятности подхватить ковид
А вот англичане посчитали только вероятность выжить при подхваченном ковиде, чего у аргентинцев - нет
   70.0.3538.6770.0.3538.67

U235

старожил
★★★★★

yacc> А вот англичане посчитали только вероятность выжить при подхваченном ковиде, чего у аргентинцев - нет

То есть аргентинцы более точно посчитали уменьшение смертности от прививки.
   91.0.4472.12491.0.4472.124
+
0 (+1/-1)
-
edit
 

yacc

старожил
★★★

U235> То есть аргентинцы более точно посчитали уменьшение смертности от прививки.
Т.е. то, что у аргентинцев, называется предварительные результаты по линии их минздрава.
Окончательных с расставлением всех точек над i, т.е. методикой и цифрами, тупо нет
   70.0.3538.6770.0.3538.67

Fakir

BlueSkyDreamer
★★★★☆
U235> Я тут в соседней теме посчитал, и получилось что при отмеченном у вакцин уровне тяжелых побочек реально самой опасной и наиболее вероятной побочкой является "вакцина не подействовала и подхватил ковид".

Это НЕ побочка по определению. Не лохмать бабушку.
Даже будем пока трогать точность и достоверность определения всех цифр по протективности.
   56.056.0

+
+1
-
edit
 

энди

злобный купчик
★★★
☠☠☠

Томские и петербургские ученые займутся биоинжинирингом вакцин нового поколения

​Томский государственный университет и Санкт-Петербургский НИИ вакцин и сывороток ФМБА России обсуждают создание консорциума с целью проведения совместных исследований, направленных на создание платформы для вакцин нового поколения. //  www.sib-science.info
 
   91.0.4472.12491.0.4472.124
+
+1
-
edit
 

энди

злобный купчик
★★★
☠☠☠

Вирусолог Сергей Нетёсов: как создаются вакцины и проверяется их эффективность

Как вирусологам удалось так быстро создать вакцины от коронавируса? Из чего и как делают вакцины? Кто первым додумался вакцинировать человека? Может ли прививка изменить геном человека и превратить его в монстра? Какая вакцина лучше – векторная или сделанная по МРНК-технологии? Как проверяют эффективность и безопасность вакцин? Грозит ли вакцинированным тромбоз? Почему Россия замыкает сотню стран по количеству вакцинированных? Спасает ли «Спутник» от индийского штамма? Об этом в интервью главному редактору «Аргументов недели» Андрею УГЛАНОВУ рассказывает член-корреспондент РАН, заведующий лабораторией биотехнологии и вирусологии факультета естественных наук Новосибирского государственного университета Сергей НЕТЁСОВ. //  www.sib-science.info
 
   91.0.4472.12491.0.4472.124
+
-
edit
 

imaex

аксакал

энди> Вирусолог Сергей Нетёсов: как создаются вакцины и проверяется их эффективность | Новости сибирской науки

502 - Web server received an invalid response while acting as a gateway or proxy server.
 


Предыдущая ссылка то же самое.

ЗЫ: открылось. Хорошее интервью. То, что человек простыми словами может объяснить сложные вопросы, говорит о том, что он в теме хорошо разбирается.

А есть какая информация о разрабатываемой казанцами отечественной мРНК-вакцине?
   1717
Это сообщение редактировалось 13.07.2021 в 11:38

U235

старожил
★★★★★

Fakir> Это НЕ побочка по определению. Не лохмать бабушку.
Fakir> Даже будем пока трогать точность и достоверность определения всех цифр по протективности.

А только побочки нас и не интересуют. Отдельно их рассматривать нет никакого смысла, иначе получится что самая лучшая прививка - это физраствор, т.к. от него точно побочек нет.

Смысл имеет только снижение вероятности умереть от суммы факторов прививки и обусловившей ее необходимость эпидемии. А вероятность умереть после прививки равна количеству умерших от побочек плюс количество тех кому прививка не помогла и он таки умер от ковида. Ну и плюс отдельно не умершие, а существенно пострадавшие здоровьем. И все это пересчитать на вероятность.

Как думает хомячок: у первой вакцины количество тяжелых побочек, от которых можно умереть, 1 штука на 100 тысяч населения, а у другой - 5 штук на те же 100 тысяч. Хомячок с круглыми глазами вопит что вторая вакцина ужасная и у нее побочек в 5 раз больше чем у первой. То есть он бежит прививаться первой вакциной, если вообще куда-то бежит. Но первая вакцина снижает смертность от ковида на 70%, а вторая - на 80%. И на фоне этой разницы в снижении смертности от ковида что 1, что 5 человек на 100 тысяч населения - одинаково пренебрежимо малые величины. То есть на самом деле шансов умереть намного больше от первой вакцины, т.к. при таком малом уровне смертности от побочек на порядок-другой больше шансов умереть все же привитым от ковида, попав в тот процент, кому прививка не помогла. А этот процент у первой прививки больше.
   91.0.4472.12491.0.4472.124

info

аксакал
★☆
Оказалось, что ранее женщина уже получила две вакцины от коронавируса. Ошибка произошла по вине медперсонала

Жительницу Эстонии по ошибке привили от COVID-19 вместо энцефалита

Оказалось, что ранее женщина уже получила две вакцины от коронавируса. Ошибка произошла по вине медперсонала //  lt.sputniknews.ru
 

По мнению руководителя научного совета, консультирующего правительство по поводу коронавируса, профессора Ирьи Лутсар, с человеком, получившим третью дозу, не должно произойти ничего страшного. "С очень большой долей вероятности ничего не произойдет, но это не должно быть правилом", – подчеркнула она.
   91.0.4472.12091.0.4472.120

Fakir

BlueSkyDreamer
★★★★☆
U235> А только побочки нас и не интересуют. Отдельно их рассматривать нет никакого смысла, иначе получится что самая лучшая прививка - это физраствор, т.к. от него точно побочек нет.

Тебя может интересовать или неинтересовать что угодно, но побочки - это вполне конкретное понятие с общепринятым смыслом.

U235> Смысл имеет только снижение вероятности умереть от суммы факторов прививки и обусловившей ее необходимость эпидемии. А вероятность умереть после прививки равна количеству умерших от побочек плюс количество тех кому прививка не помогла и он таки умер от ковида. Ну и плюс отдельно не умершие, а существенно пострадавшие здоровьем. И все это пересчитать на вероятность.

Если бы ты понимал в теорвере и мастате, то понял бы, что такое обсчитать с нормальной достоверностью очень тяжело и практически нереально.
Именно потому, что это СЛЕДСТВИЕ, вытекающее из ряда неточно определённых величин.
А чтобы не пересчитывать из косвенно определённых "первоисточников", а померить напрямую - нужны тщательно и долго отслеживаемые большие когорты (причём с чётким отделением сторонних факторов!), что тоже практически нереально.

И это даже в примитивнейшей модели с дихтомным исходом "умер/не умер". На самом же деле есть те или иные влияния на здоровье и продолжительность жизни, трудно измеримые - которые могут в итоге ситуацию поменять. Мало что ли случаев с лекарствами и методами лечения, когда после длительных обширных испытаний выяснялось что, что вроде как работало (и по логике просто обязано работать) в итоге на круг значимого эффекта продления жизни не давало?

U235> Но первая вакцина снижает смертность от ковида на 70%, а вторая - на 80%.

При имеющихся на сегодняшний день данных эти "70%" и "80%" - по сути, практически одно и то же.
Ты бы блин еще 90% и 96% сравнил.

Такие школярские упражнения в основах теорвера и так-то не очень осмысленны, потому что для все вовлеченные величины определяются пока с весьма посредственной точностью. При этом за кадром остаются вообще неизвестные факторы неизвестной величины. Что делает любые попытки расчётов лишь очень грубо оценочными, где "всё равно всему", а число пи - единице.
   56.056.0

Fakir

BlueSkyDreamer
★★★★☆
Третий укол то ли нужен, то ли нет. У нас призывают перепрививаться через полгода, ВОЗ говорит - не стоит.

Третий укол лишний

ВОЗ не советует смешивать вакцины и повторно прививаться против COVID-19 //  www.kommersant.ru
 
Молекулярный биолог Ирина Якутенко обращает внимание, что сочетают вакцины «довольно ограниченно». В частности, это пришлось делать в Европе после того, как в процессе применения AstraZeneca выяснилось, что вакцина не подходит молодым людям из-за повышенного риска тромбоза. Те, кто успел привиться этим препаратом, получили вторую дозу мРНК-вакциной. Появилось уже много данных, говорит госпожа Якутенко, что это безопасно и более эффективно, чем две прививки векторной вакциной.

Ирина Якутенко допускает, что именно российская практика ревакцинации, описанная Минздравом в методрекомендациях, могла стать косвенным поводом поднять тему «третьего укола». “Ъ” направил запрос представителю ВОЗ в России Мелите Вуйнович, однако не получил ответа.

Ирина Якутенко напоминает о выводах Специализированного комитета по иммунологической практике CDC (США): пока нет данных, подтверждающих необходимость повторной прививки. Немецкий регулятор также полагает, что информации, которая бы указывала на необходимость бустера для полностью привитых, недостаточно. При этом в США, продолжает госпожа Якутенко, признали, что штамм «дельта» несколько снижает эффективность вакцин.

Директор Института междисциплинарных медицинских исследований Европейского университета в Санкт-Петербурге Антон Барчук также отмечал, что достоверных данных, нужна ли массовая ревакцинация, когда она нужна, какой титр антител считать высоким, «по большому счету нет». По его словам, ревакцинация безопасна, но «вопрос в эффективности». Для этого, отмечает он, нужны дополнительные исследования.
 


Правда, в рекомендации ВОЗ можно усмотреть стремление обеспечить как можно большее количество людей хотя бы одной прививкой. Игра на оптимизацию "в масштабах планеты", а не отдельно взятой страны.
   56.056.0

Fakir

BlueSkyDreamer
★★★★☆

Будут хуже? Правда ли, что все следующие вакцины слабее предыдущих

Будут хуже? Правда ли, что все следующие вакцины слабее предыдущих //  nplus1.ru
 
Novavax, которая показала эффективность в 90 процентов (но это только в Великобритании, в ЮАР она 49).
 


третий путь — перенести испытание туда, где массовая вакцинация пока не стартовала. Например, в другую страну. Но тогда успех будет сильно зависеть от условий: в странах могут различаться эпидемиологическая обстановка, строгость ограничений и уязвимость населения перед вирусом. В результате данные, полученные в разных ветвях испытания, бывает очень сложно привести к общему знаменателю. Это видно на примере компании Johnson&Johnson: ее эффективность в британской ветви испытаний оказалась почти в два раза выше, чем в южноафриканской. И, строго говоря, не так уж очевидно, кто в этом виноват — генетические особенности населения, работа системы здравоохранения на местах или потенциально более заразный вариант коронавируса — и какое значение эффективности вакцины считать окончательным.
 

Магия чисел: что можно сказать о вакцине по пресс-релизам

Магия чисел: что можно сказать о вакцине по пресс-релизам //  nplus1.ru
 

(конкретные числа теперь частично устарели, но принцип тот же)

Чтобы избежать такого рода ошибки, исследователи рассчитывают еще один, страховочный параметр — доверительный интервал. Это разброс значений, в который попадет полученная ими величина в заданном проценте экспериментов — например, в 95 случаях из 100, если бы была возможность повторить испытания 100 раз подряд. Иными словами, при эффективности вакцины в 90 процентов доверительный интервал может быть как узким (скажем, 85-95), так и широким (30-99) — что позволит нам сделать вывод о точности и правдоподобности результата.

В пресс-релизе Pfizer доверительный интервал не указан. Однако его можно рассчитать по классическим статистическим формулам. Это проделали, например, пользователи сайта R-bloggers.com — и получили следующий интервал: от 80,8 до 95,5. Экспериментаторы попадут в этот интервал в 95 случаях из 100 — то есть практически наверняка. Это значит, что даже если какие-то из заболевших оказались в выборке Pfizer случайно и не отражают общей картины в популяции, то вакцина все равно эффективна по меньшей мере на 80 процентов.

Если по той же формуле рассчитать доверительный интервал для результатов «Спутника» (предположим, что из 16 000 людей, которые уже вакцинированы, 4 000 получили плацебо, а 12 000 — настоящую вакцину), получится совсем другая картина: от 75 до 97 процентов. Этот доверительный интервал шире, а значит, у испытателей больше шанс промахнуться с эффективностью.

Почему так вышло? Здесь в дело вступает размер выборки, который входит в формулу для расчета доверительного интервала. Чем больше у нас было шансов обнаружить или не обнаружить заражение, тем выше доверие к нашему результату. Но выборка у «Спутника» почти в 3 раза меньше, чем у вакцины Pfizer, поэтому неудивительно, что она дает такой результат. Чтобы получить надежные данные, нужно либо собрать много людей сразу, либо растянуть испытания. Первое дорого, второе нереалистично в условиях пандемии. Приходится выбирать — между мучительным ожиданием, затратами и доверием.
 
   56.056.0

Fakir

BlueSkyDreamer
★★★★☆

Я и мой титр: что говорят числа из теста на антитела

Я и мой титр: что говорят числа из теста на антитела //  nplus1.ru
 
недавнюю статью в Nature Medicine: ее авторы собрали данные клинических испытаний разных вакцин и посмотрели, как концентрация антител вскоре после прививки соотносится с «эффективностью вакцины» (то есть соотношением заболевших людей в группах привитых и непривитых: подробнее о том, как ее считают, в нашем тексте «Магия чисел»). Какую-то зависимость они обнаружили — но она оказалась нелинейной.

Вот что у них получилось:

Вакцины, которые заставили человека произвести столько же антител, как если бы он болел, показали эффективность примерно в 80 процентов.
Вакцины, после которых у людей появилось больше антител, чем у переболевших, были эффективнее — но не сильно.
Вакцины, после которых привитые произвели меньше антител, чем переболевшие, оказались на КИ намного менее эффективными.
 

Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection - Nature Medicine

Estimates of the levels of neutralizing antibodies necessary for protection against symptomatic SARS-CoV-2 or severe COVID-19 are a fraction of the mean level in convalescent serum and will be useful in guiding vaccine rollouts. //  www.nature.com
 

По горизонтали — средний титр нейтрализующих антител у привитых людей по отношению к переболевшим (они приняты за единицу). По вертикали — эффективность вакцины (по результатам третьей фазы испытаний). Зеленая точка — вакцина Covaxin, привитые ей люди произвели столько же антител, сколько и переболевшие, а эффективность получилась около 80 процентов. Красная кривая — предположительная зависимость эффективность от титра.

Подобные кривые в биологии встречаются довольно часто. Это почти любая зависимость «доза — эффект»: пока доза меньше какого-то порога, даже значительный ее прирост не оказывает влияния на результат, после его «взятия» начинается резкий рост эффективности, затем наступает насыщение. В начале и в конце такая кривая будет пологой, поэтому ее называют S-образной. В случае с вакцинами начало кривой, когда антител очень мало, просто никого не интересовало — но если продлить этот график влево, мы наверняка увидим там плоское «дно», нижнюю половину «S».

S-образные кривые не позволяют делать точных прогнозов. В центре графика очень легко промахнуться — эффект растет слишком стремительно. Поэтому обычно по таким графикам вычисляют лишь дозу, что обеспечивает 50 процентов эффекта (она же PD50, от protective dose), в нашем случае — защиты от ковида. У авторов статьи эта отсечка получилась равной 20 процентам от среднего титра антител у переболевших людей. По своей выборке они подсчитали, что это примерно 54 IU (доверительный интервал 30-96). Если мерить по полякам, на которых я ориентировалась раньше, получается еще меньше — около 25 BAU.
 
 

Если бы концентрация антител у привитых людей падала так же быстро, как в организме переболевших, то эффективность вакцин изменялась бы согласно этой модели: чем больше на старте, тем медленнее снижается со временем
 
   56.056.0

info

аксакал
★☆

На Кубе заявили о создании на сто процентов эффективной вакцины от коронавируса

Кубинская вакцина от коронавируса Abdala в ходе третьей фазы клинических испытаний показала стопроцентную эффективность против тяжелых форм заболевания и летального исхода. Abdala — трехкомпонентный препарат. Схема вакцинации предполагает уколы через 14 и 28 дней после первой прививки. //  lenta.ru
 
   91.0.4472.12091.0.4472.120

Fakir

BlueSkyDreamer
★★★★☆
U235> Кстати что это живо интересующиеся исследованиями Спутника статью в Nature проспали? Не соответствует вашим идеологическим установкам и ее приказано игнорировать? :D

А ты сам-то её читал?
   56.056.0
+
0 (+1/-1)
-
edit
 

Fakir

BlueSkyDreamer
★★★★☆
Еще раз к вопросу о гипотетической возможности антителозависимого усиления инфекции в случае ковида и гипотетической!!! же возможности провоцирования цитокинового шторма вакцинами (каковой, по мнению диванных вирусологов, невозможен в принципе).


Статья годичной давности (в числе авторов - народ из "Вектора" и вирусолог академик Нетёсов). Тогда авторы считали подобную возможность принципиально вполне представимой и требующей изучения - как в части собственно ADE, так и именно что риска провоцирования цитокинового шторма.
Заранее следует подчеркнуть, что т.к. за истекший год явление всё-таки не выявлено (вроде как) в явном виде ни у одной из вакцин, а также среди повторно болевших - то, видимо, или нам (пока?) повезло и у ковида оно не возникает вообще, и/или конструкторы вакцин всё-таки постарались и сумели его избежать (в т.ч. за счёт антитетел не только к S-белку - тот же Спутник специально на N целился), и/или еще не пришёл в раздаче такой штамм (это самый хреновый вариант). В конце концов, наверное, недаром тот же Нетёсов в недавнем интервью не упоминает о подобных рисках (возможность варианта, что не хочет пугать широкую публику, пока отбросим).

Но вот что удивляет - это почему же гамалеевцы в одном из интервью, чуть ли не по осени еще, успокаивали в том ключе, что такие опасения необоснованны, т.к. явление антителозависимого усиления для коронавирусов не отмечено. Или они только про ковид говорили???



...

Проблема антитело-зависимого усиления инфекции и ее возможное решение

Серьезной проблемой для разработки вакцин против коронавирусов может быть
вторичный иммунный ответ, приводящий к антитело-зависимому усилению инфекции
(АЗУИ) и развитию острого респираторного синдрома. Феномен АЗУИ [12-14] (antibodydependent
enhancement, ADE) описан для вирусов с геномом, несущим (+) цепь РНК и для
коронавирусов в том числе [15-19].
Возможной причиной наличия этого феномена у бета-коронавирусов является
антигенная изменчивость S-белка
за счет высокой вариабельности многих аминокислот
[20] и/или смены конформаций [21]. Антитела, выработанные на вакцинный вариант
вируса с одними антигенными детерминантами S-белка, могут утратить свойство
нейтрализовать вирус при реальной инфекции вирусами с видоизмененными
детерминантами в этом белке (см. ниже). Такие антитела могут по-прежнему связываться
с вирусом, но при этом иметь меньшую аффинность и образовывать менее стабильные
комплексы по сравнению с комплексами, которые они образуют с «вакцинной» формой
вируса. В результате комплекс антитело-вирус может выступать в качестве «троянского
коня», помогая вирусу проникнуть в моноциты или макрофаги хозяина, и запустить в этих
клетках инфекционный процесс. Такой же сценарий возможен, хотя и не обязателен, при
вторичной инфекции вирусом после уже перенесенного заболевания
или же при
первичной инфекции в процессе ее развития в организме человека.

При заражении нового хозяина реально происходит инфекция не одним вариантом
вируса, а целой популяцией генетически близкородственных вариантов
, возникающих в
результате мутаций в ходе репликации вируса в организме предыдущих хозяев
[22]. Такая
популяция получила название квази-вида. Концепция квази-видов по отношению к
вирусным вариантам очень важна, поскольку она помогает понять, что для ускользания от
иммунитета нового вирусного хозяина, вирусу вовсе не обязательно приобретать новые
мутации, он может воспользоваться уже существующими, которые произошли при
репликации у предыдущих хозяев. Некоторые варианты вирусных квази-видов могут
нейтрализоваться антителами нового хозяина, а другие варианты вируса с худшей
аффинностью к антителам могут получить эволюционное преимущество после
неполноценной нейтрализации и размножиться. Именно эти варианты вируса с худшей
аффинностью к антителам и могут вызвать АЗУИ.


На Рис. 1 представлена схема этого возможного процесса для SARS-CoV-1 (SARSCoV)
или SARS-CoV-2. Специфические антитела (IgG) при АЗУИ формируют
несовершенные, непрочные комплексы с вирусом, помогая ему заражать лейкоциты
хозяина, несущие рецептор Fc𝛾 [13, 16, 23, 24]. Комплекс антитела с вирусом связывается
с Fc𝛾 рецептором лейкоцитов и поглощается этими клетками [25]. В норме этот процесс
приводит к разрушению вируса внутри лейкоцита и выздоровлению, как показано в левой
части рисунка. Однако при патологии, вирус, освободившись от антитела, начинает
репликативный цикл внутри лейкоцита, как показано в правой части рисунка [15-19, 23,
24]. Коронавирус SARS-CoV-2, по предварительным данным, которые не прошли
тщательной проверки, способен напрямую проникать в Т-лимфоциты за счет S-белка и,
скорее всего, способен убивать эти клетки [26]. Однако, возможно, что кроме этого
процесса, по аналогии с SARS-CoV-1 (SARS-CoV), вирус SARS-CoV-2 способен
инфицировать несущие рецептор Fc𝛾 лейкоциты (такие как моноциты и макрофаги) за
счет комплексообразования с антителами, которые помогают вирусу проникнуть в эти
клетки и начать реплицироваться. Этот процесс описан для разных бета-коронавирусов,
включая SARS-CoV-1
(SARS-CoV) [15-19, 23, 24]. Он может приводить к массовой гибели
иммунных клеток и, как следствие этой гибели, вызывать цитокиновый шторм.

Специфические нейтрализующие антитела связывают вирус намного прочнее, и вирус
полностью теряет способность инфицировать клетки. Более того, вирус, будучи внутри
моноцита или макрофага, не может высвободится после поглощения комплекса вирус-
антитело и подвергается разрушению. Таким образом, комплекс вируса с специфическими
нейтрализующими антителами приводит к элиминации вируса из организма, а комплекс с
несовершенными антителами
, у которых константа связывания ниже по сравнению с
нейтрализующими антителами, – к репликации вируса в клетках иммунной системы,
усилению инфекции и возможному цитокиновому шторму.


В работе [18] показано, что вирус SARS-CoV-1 (SARS-CoV) способен при помощи
«несовершенных» антител проникать в макрофаги и начинать реплицироваться, однако
вирус не способен производить в макрофагах инфекционные вирионы. Это может быть
связано с тем, что макрофаги не экспрессируют в достаточном количестве сериновых
протеаз, необходимых для активации вирионов. Однако, не исключено, что неактивные
вирионы могут активироваться и становиться инфекционными при проникновении в
клетки дыхательного эпителия, в мембранах которых (см. ниже) присутствуют нужные
для активации протеазы.

Во многих лабораториях, изучающих животные модели инфекций, вызванных
вирусами тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) и ближневосточного
респираторного синдрома (MERS), наблюдали значительные повреждения легких,
связанные с АЗУИ
[15-19, 27]. Кроме того, существует множество примеров того, что
антитела класса IgG на антигены S-белка SARS-CoV-1 (SARS-CoV) вызывают тяжелое
повреждение легких, опосредованное макрофагами, как у людей так и у человекообразных
приматов [28]. АЗУИ может возникнуть и при повторном заражении после естественной
инфекции. У кроликов, интраназально инфицированных MERS-CоV, развивалась
легочная патология, характеризующаяся виремией и тяжелым воспалением легких. При
повторном заражении MERS-CоV, несмотря на наличие антител, кролики заболевали
снова и повреждения легких были более тяжелыми, чем во время первичной инфекции

[28]. Инфекция вирусами SARS-CоV-1 (SARS-CoV) [29] или MERS-CoV [30] вызывала
более тяжелую пневмонию у вакцинированных животных, несмотря на высокий уровень
специфических нейтрализующих антител. Интересно, что изучение успешности
вакцинации инактивированным вирусом на животных моделях приводит к сходным
негативным результатам [31].

Следует отметить, что иногда разработчики оценивают успешность вакцины
исключительно по ее способности вызывать производство антител, не вызывая серьезных
патологий во внутренних органах животного через три дня после ре-инфекции вирусом
[32]. Оценка безопасности вакцины по этим критериям недостаточна, поскольку она не
позволяет анализировать синдром повреждения легких, который может возникнуть через
4-10 дней после реинфекции за счет АЗУИ [32]. Серьезным недостатком оценки
безопасности вакцины на животных моделях является крайне маленький размер групп
испытуемых животных. Иногда общий вывод о безопасности вакцины делали при
изучении экспериментальной и контрольной групп всего с тремя животными в каждой
[33].

Феномен АЗУИ, опосредованный антителами к полноразмерному S-белку вируса
SARS-CoV-1 (SARS-CoV), наблюдали у человекообразных приматов.
Несмотря на то, что
вакцинация снижала вирусную нагрузку после заражения SARS-CoV-1, наличие IgG
антител к S-белку у иммунизированных макак значительно усиливало воспалительное
повреждение легких при реальной инфекции [28]. У людей иммунодоминантный эпитоп
SARS-CoV-1 (SARS-CoV) S-белка индуцировал продукцию как специфических
нейтрализующих антител, так и антител, усиливающих инфекцию [28].
В пользу гипотезы о том, что антитела к S-белку могут вредить пациентам,
вызывая АЗУИ, говорят и следующие наблюдения. Сравнительный анализ
специфического гуморального ответа показал, что у пациентов, умерших от SARS-CoV-1
(SARS-CoV) инфекции, специфические нейтрализующие антитела к S-белку
вырабатывались значительно быстрее, чем у выздоровевших людей, а антитела к N белку
не вырабатывались совсем [34, 35].
Экспрессия двух видов рецепторов FcγRIIa и FcγRIIb, но не FcγRI или FcγRIIIa,
индуцировала АЗУИ вызванное SARS-CoV-1 инфекцией [36]. При этом было показано,
что тяжесть заболевания SARS, зависит от аллельного полиморфизма FcγRIIa; у
индивидуумов с изоформой FcγRIIa рецептора, который взаимодействует как с IgG1, так
и с IgG2, развивается более тяжелое заболевание, чем у индивидуумов с изоформой
FcγRIIa рецептора, который связывается только с IgG2 [37].
Патофизиология заболеваний SARS и COVID-19, по мнению авторов работы [20],
связана АЗУИ, проявляющемся в инфекциии макрофагов и моноцитов. Авторы работы
[20], считают, что эта инфекция является ключевым шагом в развитии болезни и ее
эволюции от легкой формы до тяжелой с критическими симптомами. АЗУИ может
объяснить наблюдаемое нарушение регуляции иммунитета, включая апоптоз иммунных
клеток, способствующий развитию Т-клеточной лимфопении, воспалительный каскад с
накоплением макрофагов и нейтрофилов в легких, а также цитокиновый шторм [20].
С феноменом АЗУИ связано несколько гипотез, объясняющих протекание
заболевания в более тяжелой форме при COVID-19 у пожилых людей. У пожилых людей,
в результате иммуностарення, выработка антител идет медленнее, чем у молодых, и к
тому времени, когда антитела выработались в нужном для нейтрализации вируса титре,
вирус мутирует и меняет антигенные детерминанты и/или конформацию S-белка. В этом
случае антитела начинают образовывать нестабильные комплексы с вирусом и
«затаскивать» живой вирус в моноциты или макрофаги, где тот способен
реплицироваться. При этом может развиваться генерализованная инфекция и
цитокиновый шторм [38, 39]. В пользу этой гипотезы говорит тот факт, что количество
IgG антител к S-белку вируса SARS-CoV-2, обнаруженных в сыворотке 29
госпитализированных и протестированных пациентов, линейно коррелировало с
возрастом больных, и чем выше был титр таких антител, тем тяжелее протекала болезнь
[40, 41]. Кроме того, обнаружена положительная и значимая корреляция между
количеством антител в крови и концентрацией маркера воспаления цитореактивного белка
C [41].

Другая гипотеза, объясняющая протекание заболевания в более тяжелой форме при
COVID-19 у пожилых людей по сравнению с молодыми, заключается в том, что у
пожилых людей клетки иммунной памяти способны производить антитела к другим
коронавирусам, которыми эти люди переболели в течение жизни.
При столкновении с
новой инфекцией клетки иммунологической памяти у этих людей начинают производить
антитела, которые не очень эффективно связывают новый вариант коронавируса и не
являются специфическими нейтрализующими. Это может происходить в результате того,
что вирус SARS-CoV-2, по сравнению с ранее известными инфекционными вариантами
бета-коронавирусов, уже изменил свои антигенные детерминанты, и антитела стали их
хуже узнавать [42]. Так известно, что иммунологическая кросс-реактивность наблюдается
между антигенами SARS-CoV-1 (SARS-CoV) и SARS-CoV-2 [43]. Антитела,
производимые на основании клеток иммунологической памяти, появляются в организме
раньше всего, остальные, которые являются продуктом распознавания новых антигенных
детерминант вируса, запаздывают. В результате гибель иммунных клеток может
наступить очень резко на ранних этапах инфекции, еще до того, как организм начнет
производить достаточное количество специфических нейтрализующих антител для
инактивации вируса. Этой гипотезе противоречит наблюдение о кратковременной
иммунологической памяти В-клеток на бета-коронавирусы. Так, у 21 из 23 пациентов, 6
лет ранее переболевших SARS, антител IgG к вирусу не обнаруживалось. Однако, Т-
клеточные ответы обнаруживались у 14 из 23 пациентов [44].

Можно предположить, что антигенные детерминанты S-белка будут меняться в
результате смены одной его конформации на другую. Специфические нейтрализующие
антитела хозяина могут в этом случае утрачивать аффинность к вирусу и начинать
образовывать с ним несовершенные и нестабильные комплексы, что приведет к АЗУИ.
Заметим, что АЗУИ может быть обусловлено не только наличием ряда конформаций S-
белка, но и быстрой скоростью мутирования кодирующего его гена [47], так что вакцины,
выработанные на один вариант белка, могут провоцировать выработку антител, которые
слабее связывают вирус, подвергшийся мутации.


Механизм АЗУИ описан в недавно опубликованной работе для RBD S-белка
MERS-CoV [19]. В работе показано, что моноклональные нейтрализующие антитела,
специфичные к RBD, опосредуют проникновение вируса в иммунные клетки,
функционально имитируя вирус-специфические рецепторы. Авторы считают, что
антитела, направленные против других участков S-белка и не связанные с его
конформационными изменениями, с меньшей вероятностью будут приводить к АЗУИ.
Также показан доза-зависимый эффект степени тяжести АЗУИ от концентрации антител.
Эти данные важны для разработки методов лечения и вакцин.
В другой работе [20], на основании анализа литературы делается вывод о том, что
для SARS-CoV- 1, MERS-CoV и SARS-CoV-2 существуют универсальный механизм
заражения иммунных клеток, который приводят к АЗУИ.
Возможность АЗУИ ставит под вопрос эффективность практики переливания
плазмы от выздоровевших доноров критически больным пациентам. Ведь
нейтрализующие антитела донора могут утратить способность нейтрализовать вирус для
реципиента плазмы и вызвать АЗУИ за счет уменьшения константы связывания в
комплексе антиген-антитело. Существует мнение о необходимости проводить
исследования как эффективности так и отсутствия побочных эффектов в виде АЗУИ у
этой процедуры с опытными и контрольными группами пациентов [52].


...

Таким образом, можно заключить, что из-за существования риска АЗУИ вакцина,
формирующая прежде всего гуморальный ответ организма нуждается в очень тщательной
проверке на безопасность в модельных системах максимально приближенных к
воспроизведению реальных инфекций и в клинических исследованиях. В то же время,
вакцина, формирующая клеточный иммунитет на консервативные антигенные
детерминанты, не будет провоцировать АЗУИ.
Такую вакцину можно сделать на
основании векторной системы нескольких вирусов, в том числе вируса Сендай, о котором
речь пойдет ниже.


...

Особую проблему в создании таких вакцин представляет
возможная индукция синдрома АЗУИ при столкновении организма с инфекцией после
вакцинации. Для преодоления этой проблемы вакцина должна быть, во-первых,
направлена на стимулирование не только гуморального, но и клеточного иммунитета, а
во-вторых, не должна быть направлена на вариабельные элементы последовательности
вируса. К сожалению, S-белок вируса SARS-CoV-2 имеет вариабельные аминокислоты в
своей последовательности, которые могут приводить к изменению его иммуногенных
детерминант, в частности, за счёт смены конформации RBD. Следовательно, вакцины,
направленные на этот белок и на этот домен, потенциально могут провоцировать АЗУИ.
Именно эта проблема выявилась при тестировании экспериментальных вакцин против
бета-коронавирусов SARS-CoV-1 (SARS-CoV) и MERS-CoV у животных.

Механизм вирусного заражения иммунных клеток (АЗУИ) может реализоваться
как в ряде случаев тяжелого протекания болезни после первичного заражения вирусом,
так и при повторном заражении. Иммунизация SARS-CoV-2 или сходными вирусами
(играющими роль «плохих» вакцин) может усугубить заболевание у людей.
Этот факт
необходимо учитывать при исследовании заболевания и прогнозировании следующих
волн эпидемии.


 
   56.056.0
Это сообщение редактировалось 17.07.2021 в 22:38

Invar

аксакал
★☆
Снова комбинашки

Теперь со спутником-лайт

В России одобрили совместные испытания вакцин «Спутник Лайт» и AstraZeneca

Минздрав России одобрил исследование комбинации вакцин против коронавируса российского препарата «Спутник Лайт» Центра имени Гамалеи и вакцины британо-шведской компании и Оксфордского университета AstraZeneca. Исследования будут проводиться до 2 марта 2022 года, в них примут участие 150 пациентов. //  lenta.ru
 
   33
1 46 47 48 49 50 51 52

в начало страницы | новое
 
Поиск
Настройки
Твиттер сайта
Статистика
Рейтинг@Mail.ru